На 1 января 2008 года в Мадонском районе насчитывалось 42263 жителей, что составляет  1,86 % от общего количества жителей Латвии. Из них 47,2% мужчин, 52,8% женщин. По сравнению с 1990 годом численность населения уменьшилась на 15%. В городе проживало 34,9% от общего количества жителей района, а в центре района в Мадоне 9125 жителей.

Плотность населения в районе составляет 12,6 жителей на км². Индранская волость с показателем 3,0 жителей на км² относится к самым малонаселённым территориям Латвии. Также маленький показатель плотности населения в Мурмастиенской (5,3 жителей на км²) и Ошупской (5,7) волостях, а более населённые территории это Лаздонская – 34,3 жителей на км², Берзаунская (15.2) и Калснавская (14.3) волости.

Мадонский район, по национальному составу, выраженно латышский, латыши составляют 87,9% от общего количества жителей. Преобладающими группами национальных меньшинств являются русские 8,3%, белорусы 1,2%, поляки 0,7%, украинцы 0,7%, другие национальности 1.2%. Всего в районе проживают жители 38 различных национальностей.

В 2007 году на 1000 жителей пришлось 7,8 рождённых и 15,4 умерших.

Согласно последним данным переписи народа на 1000 жителей в возрасте 15 и более лет 78 жителей имеют высшее образование, 156 – среднее специальное, 297 – среднее основное, 339 – начальное. 

Уровень безработицы на начало 2007 года составил 5,8%. Самый высокий уровень безработицы приходится на Вараклянскую 11,8%, Ошупскую 11,5%,  Мурмастиенскую 11,1% волости. От общего количества безработных 60% составляют женщины и 9,3% инвалиды.